Η ιστορία των Αντικυθήρων είναι ακόμη ένα ανοικτό κεφάλαιο. Αυτό που γνωρίζουμε είναι ότι η σημαντική γεωγραφική του θέση έκανε κατοικήσιμο αυτό το μικρό και άγονο νησί από τα πανάρχαια χρόνια. Πόσο σημαντικός πολιτισμός αναπτύχθηκε είναι δύσκολο να προσδιοριστεί. Πιο γνωστό ήταν σαν βάση πειρατών ή σαν τόπος εξορίας, κατά καιρούς. Δραστηριότητες που δεν αφήνουν βέβαια πίσω τους και πολλά πολιτιστικά τεκμήρια.

Το όνομα του άλλαξε πολλές φορές μέχρι να καταλήξει στο σημερινό. Το αρχαιότερο που γνωρίζουμε ήταν Αίγιλα. Στα νεώτερα χρόνια έγινε Λιοί, Σιγιλιό και Τσιριγότο. Τον 4ο αι. μεγάλος σεισμός άλλαξε την γεωμορφολογία του νησιού κάνοντας πολύ δύσκολο τον προσδιορισμό του αρχαίου λιμανιού.

Μέχρι το 1797 ήταν ενετική κτήση. Από το 1815 ήταν τόπος εξορίας της Αγγλικής διοίκησης των Επτανήσων, πράγμα που επαναλήφθηκε από το ελληνικό κράτος μετά τον Εμφύλιο και μέχρι το 1964.